Болезнь Помпе — причины, симптомы и лечение

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе — причины, симптомы и лечение

Болезнь Помпе – редкая наследственная патология, одна из форм лизосомных болезней накопления, характеризующаяся нарушением процессов расщепления гликогена в нервных и мышечных клетках (скелетные мышцы, миокард).

Симптомы заболевания довольно вариабельны по времени своего проявления и выраженности у разных больных, традиционно наблюдается прогрессирующая мышечная слабость, при некоторых формах – кардиомегалия с дилятационной кардиомиопатией.

Диагностика болезни Помпе производится на основании данных наследственного анамнеза, гистологического и гистохимического изучения мышечных тканей, биохимического анализа крови, а также генетических исследований.

Лечение в настоящий момент может производиться с помощью фермент-заместительной терапии, однако эффективность этой методики неодинакова у разных пациентов.

Болезнь Помпе (гликогеноз 2-го типа, недостаточность кислой альфа-глюкозидазы) – наследственное заболевание, при котором из-за нарушения процессов обмена гликогена происходит повреждение нервных и мышечных тканей. Впервые было описано в 1932 году голландским ученым И. Помпе, с тех пор официально зарегистрировано более 50 случаев патологии.

Болезнь Помпе с равной степенью вероятности поражает как мужчин, так и женщин, встречаемость колеблется от 1:60000 (взрослая форма) до 1:140000 (ранняя, или инфантильная форма).

Является одной из немногих лизосомных болезней накопления, в отношении которой было разработано эффективное специфическое лечение, одобренное в США в 2006 году и в России – в 2013 г. Однако стоимость этиотропной терапии болезни Помпе крайне высока и составляет несколько сотен тысяч долларов в год.

Смертность в случае отсутствия лечения зависит от формы патологии – детская инфантильная форма часто приводит к летальному исходу на 1-2-м году жизни ребенка, при типе болезни с отсроченным началом нарастание симптомов идет намного медленнее.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе является классическим гликогенозом, при ней в тканях скелетных мышц, миокарда и отчасти нервной системы формируются отложения гликогена по причине невозможности его расщепления. Это происходит в результате мутации гена GAA, расположенного на 17-й хромосоме – он кодирует последовательность кислой альфа-1,4-глюкозидазы или мальтазы.

Это один из ключевых ферментов лизосом, участвующий в расщеплении молекулы гликогена на более простые отрезки, которые, в конечном итоге, деградируют до глюкозы, вступающей в энергетический обмен клетки.

Так как гликоген является важным депо энергии для таких структур, как скелетные мышцы, миокард, печень и нервная ткань, проявления болезни Помпе сводятся именно к патологическим изменениям данных органов.

В результате подобных изменений сначала возникает дефицит энергии в клетках – потребности тканей в глюкозе покрываются только за счет ее поступления из крови.

Кроме того, в лизосомах при болезни Помпе начинает накапливаться гликоген, формируя крупные включения в виде вакуолей, в дальнейшем приводя к дистрофии и повреждению клеток. Наследование дефектных вариантов гена GAA происходит по аутосомно-рецессивному типу.

Наличие нескольких форм заболевания предположительно объясняется разными типами мутаций вышеуказанного гена.

Возможно, при некоторых дефектах происходит не полное исчезновение, а лишь снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы, что и приводит к более позднему развитию болезни Помпе и медленному прогрессированию заболевания. Определение формы патологии играет важную роль для составления ее прогноза и схемы лечения.

На сегодняшний день специалисты выделяют несколько основных форм болезни Помпе, основное различие между которыми заключается в сроках начала заболевания и выраженности симптомов. В большинстве случаев, с гликогенозом 2-го типа сталкиваются врачи-педиатры, однако имеется тип заболевания, выявляемый у взрослых.

  1. Ранняя инфантильная форма – такая разновидность болезни Помпе считается наиболее тяжелой. Выявляется еще на первых месяцах жизни, симптомы миопатии, поражения печени (гепатомегалия) и сердца (кардиомиопатия) достаточно быстро прогрессируют. Обычно больные с ранней инфантильной формой болезни Помпе умирают от сердечной или дыхательной недостаточности в возрасте до года.
  2. Поздняя инфантильная форма – первые симптомы возникают в возрасте 1-3 года, скорость их прогрессирования также намного медленнее. При данном типе болезни Помпе наиболее выражены поражения миокарда, смерть наступает к подростковому возрасту от сердечной недостаточности.
  3. Ювенильная форма болезни Помпе развивается в возрасте 6-10 лет. Так же, как и в предыдущем варианте, основным органом-мишенью болезни становится сердце, смерть от нарастающей сердечной недостаточности наступает к 20 годам.
  4. Взрослая форма болезни Помпе – манифестация симптомов происходит в 20-40 лет. Ведущим симптомом является медленно прогрессирующая миопатия, поражения печени практически никогда не регистрируются, в некоторых случаях возможны незначительные нарушения миокарда. При этом типе болезни Помпе больные во многих случаях доживают до старости, лишь иногда возможен более ранний летальный исход из-за дыхательной или сердечной недостаточности.

Методами современной генетики на сегодняшний момент не определена взаимосвязь между отдельными типами мутаций гена GAA и формами болезни Помпе.

Возможно, причина такой вариабельности проявлений лежит совсем в другом – в литературе описаны семейные случаи заболевания, когда у родственников регистрировались различные формы патологии.

Изучение закономерностей, приводящих к развитию болезни Помпе определенного типа, сильно осложняется относительной редкостью данного синдрома.

Проявления болезни Помпе довольно сильно отличаются при различных формах заболевания. Ранний инфантильный тип характеризуется выраженной мышечной слабостью младенца, снижением его двигательной активности, плаксивостью.

В педиатрии при осмотре такого больного часто выявляется задержка психомоторного развития, различная степень увеличения печени, пальпация иногда выявляет гипертрофию мышц, которые, однако, при этом довольно слабые.

При дальнейшем развитии болезни Помпе возникают проблемы с кормлением из-за слабости сосательной мускулатуры, выявляется дисфагия и, как итог всего этого – гипотрофия. Нарастающая кардиомиопатия и слабость дыхательной мускулатуры со временем приводят к смерти ребенка.

Поздняя инфантильная и ювенильная формы болезни Помпе протекают практически одинаково, различается только срок появления симптомов патологии. Как правило, выявляется мышечная слабость, признаки кардиомиопатии.

Со временем начинает формироваться выраженная дистрофия скелетной мускулатуры, кардиомегалия, на этом фоне начинают увеличиваться печень и селезенка. Длительность течения этих форм болезни Помпе составляет около 10-12 лет, после чего, при отсутствии лечения, наступает летальный исход из-за декомпенсированной сердечной недостаточности.

Косвенным симптомом будет являться большая частота простудных заболеваний с легочными осложнениями, ночное апноэ, головные боли по утрам.

Взрослая форма болезни Помпе характеризуется поздним началом (первые проявления возникают в 20-40 лет). Клинически раньше всего обнаруживается дистальная миопатия, проявляющаяся слабостью мышц конечностей.

Со временем развиваются искривления позвоночника (сколиоз, лордоз), обусловленные слабостью окружающего позвоночный столб мышечного футляра. В некоторых случаях регистрируются медленно нарастающие признаки сердечной недостаточности, но при болезни Помпе такого типа поражение сердца возникает не всегда.

Течение взрослой формы патологии занимает несколько десятилетий, поэтому в ряде случаев больные доживают до старости при приемлемом качестве жизни и без специфического лечения.

Выявление болезни Помпе можно производить многочисленными клиническими методиками – биохимическим анализом крови, изучением биоптата мышц, культур фибробластов или лейкоцитов больного, традиционными исследованиями (осмотр, ЭКГ, ЭхоКГ).

При осмотре часто обнаруживается слабость и дистрофия мышц, при вовлечении в патологический процесс внутренних органов – гепато- и спленомегалия. На электрокардиограмме регистрируется укорочение интервала PQ, расширение комплекса QRS, обусловленного увеличением размеров миокарда.

По этой же причине увеличивается длительность фазы реполяризации желудочков, что проявляется инверсией зубца T. Эхографическое исследование сердца показывает резкое увеличение его размеров за счет значительного утолщения стенок желудочков.

При взрослой форме болезни Помпе вышеуказанные изменения миокарда могут не выявляться.

Биохимический анализ крови позволяет обнаружить как специфические, так и косвенные признаки заболевания. Специфическим исследованием будет определение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в плазме крови, которая при болезни Помпе будет резко снижена.

Косвенным указанием на наличие патологии является резкое повышение активности креатинфосфокиназы, обусловленное поражением мышечной ткани. Гистологическое исследование биоптата мышц выявляет в миоцитах многочисленные включения гликогена, часто придающие им вид «пенистых клеток».

Гистохимическое изучение при болезни Помпе выявляет резкое снижение активности кислой альфа-1,4-глюкозидазы в мышечной ткани, фибробластах и лейкоцитах.

Врачом-генетиком может быть проведено генетическое определение болезни Помпе – оно производится методом прямого секвенирования последовательности гена GAA с целью выявления дефектных участков.

Кроме того, может помочь в диагностике заболевания и составление наследственного анамнеза.

Генетическая диагностика болезни Помпе включает в себя секвенирование GAA и у фенотипически здоровых родственников больного с целью выявления носительства патологического гена.

На сегодняшний день единственным методом специфического лечения болезни Помпе является фермент-заместительная терапия с целью восполнения дефицита кислой альфа-1,4-глюкозидазы. Для этого используют препарат альфа алглюкозидазы производства США. Стоимость этого лечения крайне высока (годовой курс стоит 100-400 тысяч долларов), однако его эффективность неодинакова у разных больных.

Других способов лечения болезни Помпе в настоящее время не существует. Без лечения при инфантильных и ювенильной формах заболевания прогноз неблагоприятный, у взрослого типа – неопределенный. Профилактика возможна только путем своевременного выявления носительства болезни Помпе (в случае наличия патологии у кровных родственников) и последующей генетической пренатальной диагностики.

Источник: https://www.KrasotaiMedicina.ru/diseases/genetic/Pompe

Болезнь Помпе — причины, симптомы и лечение

Болезнь Помпе — причины, симптомы и лечение

  • Общая информация
  • Причины
  • Симптомы
  • Диагностика
  • Лечение
  • Прогноз
  • Профилактика

Болезнь Помпе была впервые описана в 1932 году врачом из Голландии И.К.

Помпе. Основное звено ее патогенеза (недостаточность альфа-глюкозидазы) установил в 1963 году биохимик из Бельгии Генри Хэрс. Гликогеноз 2 типа является первой патологией, отнесенной к группе лизосомных болезней накопления.

Частота болезни Помпе колеблется в различных этнических группах. Средние показатели:

  • инфантильная форма – 1:140000, распространена среди афроамериканцев, в Китае и на Тайване;
  • поздняя форма – 1:60000, наибольшая частота отмечается в Голландии.

Болезнь Помпе развивается в результате мутации в гене GAA, который расположен на длинном плече 17 хромосомы и отвечает за кодирование лизосомного фермента кислой альфа-глюкозидазы. Патология передается аутосомно-рецессивным путем. Ее клиническая манифестация наблюдается только в том случае, если ребенок получил дефектный от матери и отца.

Известно около 360 мутаций в гене GAA, которые провоцируют снижение или полное прекращение синтеза альфа-глюкозидазы. Основная функция данного энзима – расщепление гликогена – полисахарида, который является главной формой хранения глюкозы в клетках организма человека и начинает перерабатываться при ее недостаточном поступлении.

При болезни Помпе дефицит альфа-глюкозидазы приводит к кумулированию гликогена в лизосомах клеток.

Полисахарид накапливается преимущественно в скелетных мускулах, но его избыток также обнаруживается в сердечной мышце, гладкой мускулатуре, печени, нервных волокнах и других тканях.

В результате происходит нарушение структуры и функций этих клеток – развивается прогрессирующая миопатия (мышечная слабость).

Степень поражения тканей зависит от уровня активности альфа-глюкозидазы. Исследования показывают, что существует обратная зависимость между уровнем остаточной активности фермента и возрастом, когда появляются первые симптомы заболевания.

Исходя из возраста, в котором манифестируют симптомы и их особенностей, выделяют несколько форм болезни Помпе:

  • раннюю инфантильную (классическую);
  • позднюю инфантильную;
  • ювенильную;
  • взрослую (позднюю).

Самым тяжелым течением характеризуется болезнь Помпе у детей, которая проявляется в первые месяцы жизни. При рождении ребенок выглядит нормальным, по мере его роста обнаруживаются признаки задержки моторного развития вследствие прогрессирующей мышечной слабости: он кажется вялым, плохо держит голову, практически не переворачивается на живот, не садится.

Другие симптомы болезни Помпе:

  • плаксивость, беспокойство;
  • дыхательные расстройства;
  • гипертрофия мышц, которая обнаруживается при пальпации;
  • расстройство акта глотания (дисфагия) и вялое сосание, вызывающие трудности со вскармливанием;
  • задержка роста;
  • макроглоссия – увеличенный размер языка;
  • кардиомегалия – разрастание сердечной мышцы, которое сопровождается ухудшением ее сократительной способности;
  • гепатомегалия – увеличение печени.

Ребёнок с болезнью Помпе

Поздняя инфантильная и ювенильная формы генерализованного гликогеноза манифестируют в возрасте 3-10 лет. Они характеризуются относительно медленным прогрессированием симптомов. Первым патологическим признаком выступает снижение силы мускулов, которое начинается с нижних конечностей и постепенно затрагивает все мышцы, в том числе диафрагму.

Основные симптомы:

  • задержка двигательного развития (позднее освоение навыка ходьбы, неустойчивость походки, проблемы с координацией движений);
  • нарушение дыхания;
  • дисфагия;
  • плохая прибавка (потеря) веса;
  • увеличение сердца, печени, селезенки.

Сердечная недостаточность, как правило, не развивается. У детей обнаруживается склонность к частым респираторным заболеваниям.

Поздняя болезнь Помпе у взрослых может проявиться в период с 20 до 70 лет. Ее признаки:

  • нарастающая слабость мышц нижних конечностей, таза, спины, диафрагмы;
  • сколиоз грудного отдела;
  • нарушение сна;
  • сонливость;
  • головная боль по утрам;
  • одышка при нагрузке;
  • ортопноэ.

Основные этапы предварительной диагностики болезни Помпе:

  1. Оценка семейного анамнеза.
  2. Выявление клинических симптомов – мышечной слабости, задержки моторного развития, дыхательной недостаточности, увеличения внутренних органов и прочих.
  3. Лабораторные анализы – определение уровней лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы и других ферментов в сыворотке. При гликогенозе они повышены.
  4. Инструментальные методы – ЭКГ, ЭхоКГ рентгенография грудной клетки. Показывают увеличение сердца, поражение миокарда, нарушение сердечного ритма. Кроме того, при болезни Помпе проводится МРТ мышц ног и других зон тела.

При поздней форме патологии дополнительно применяются следующие методы:

  • электромиография скелетных мышц – выявляется миопатический паттерн;
  • полисомнография – обнаруживаются эпизоды апноэ и снижение уровня кислорода в крови во сне;
  • определение форсированной жизненной емкости легких – разница показателя в положениях лежа и сидя более 10% указывает на поражение диафрагмы.

Специфические методы выявления болезни Помпе:

  1. Определение активности кислой альфа-глюкозидазы методом проверки сухих пятен крови, а также путем исследования лейкоцитов периферической крови и фибробластов кожи.
  2. Биопсия пораженных мышц с последующим микроскопическим анализом. Как правило, в образце тканей обнаруживаются вакуоли (полости в цитоплазме), а также скопления гликогена в цитозоле и везикулах. Кроме того, проверяется концентрация альфа-глюкозидазы в мышечных клетках.
  3. Исследование ДНК с целью обнаружение дефекта в гене GAA.

Возможна пренатальная диагностика болезни Помпе. Для этого проводится амниоцентез или биопсия хориона. Затем определяется активность кислой альфа-глюкозидазы в амниоцитах или ворсинках соответственно.

Болезнь Помпе дифференцируют от других типов гликогеноза (синдрома Данона), полимиозита, дистрофии Беккера-Дюшенна, идиопатической гипертрофической кардиомиопатии.

Методы патогенетического лечения болезни Помпе на сегодняшний день не разработаны. Терапия направлена на замедление прогрессирования симптомов и повышение качества жизни пациентов.

Основной способ помощи при генерализованном гликогенозе – проведение пожизненной ферментозаместительной терапии с помощью рекомбинантной кислой альфа-глюкозидазы. На территории Российской Федерации единственным зарегистрированным препаратом, содержащим данный энзим, является «Майозайм» компании «Genzyme Corp.».

В состав «Майозайм» входит алглюкозидаза альфа – рекомбинантный фермент, синтезируемый из яичников китайских хомяков. Он выпускается в форме лиофилизата. Способ введения – капельный внутривенный. Дозировка – 20 мг на 1 кг веса тела пациента.

Терапия способствует увеличению активности альфа-глюкозидазы, расщеплению гликогена и восстановлению функций пораженных органов и систем. Эффективность и безопасность препарата доказана клиническими исследованиями, которые проводились в течение 10 лет с участием 1800 пациентов разных возрастов.

«Майозайм» показан к длительному применению при всех формах болезни сразу же после постановки диагноза. Он способствует:

  • обратному развитию кардиомиопатии;
  • улучшению состояния костно-мышечной системы;
  • повышению двигательной активности;
  • стабилизации функций дыхательной системы.

Исследования показали, что лечение алглюкозидазой альфа инфантильной формы болезни Помпе снижает риск смерти на 99%, а необходимость в инвазивной вентиляции легких – на 92%. Чем раньше начата ферментозаместительная терапия, тем больший эффект она имеет.

«Майозайм», как правило, хорошо переносится пациентами. В редких случаях наблюдаются следующие побочные эффекты:

  • тахикардия, гипертензия;
  • бледность, цианоз кожи;
  • расстройства дыхания – тахипноэ, одышка, бронхоспазм;
  • аллергическая реакция – крапивница, эритема;
  • рвота, тошнота и другие.

Существенный недостаток препарата – очень высокая стоимость. При невозможности его использования проводится медикаментозная коррекция симптомов болезни Помпе. Во время ночного сна и приступов дыхательной недостаточности целесообразно использование ИВЛ. При ранней инфантильной форме требуется постоянный мониторинг состояния ребенка.

Прогноз болезни Помпе варьируется в зависимости от времени манифестации и степени выраженности симптомов:

  1. Ранняя инфантильная форма. Средняя продолжительность жизни без ферментозаместительной терапии – 1 год. Причины смерти – сердечная недостаточность, слабость дыхательных мышц, аспирационная пневмония.
  2. Поздняя инфантильная и ювенильная формы. Средняя продолжительность жизни – 20 лет. Причина смерти – декомпенсированная сердечно-легочная недостаточность.
  3. Взрослая форма. Пациенты доживают до старости, но во многих случаях становятся инвалидами.

Болезнь Помпе является генетически детерминированной. Предупредить ее развитие у ребенка можно только на этапе планирования беременности.

Семейной паре следует обратиться к генетику за консультацией. После оценки семейного анамнеза доктор может порекомендовать пройти генетическое тестирование для выявления дефекта в гене GAA. На основании результатов исследования осуществляется расчет вероятности зачатия ребенка с генерализованным гликогенозом.

Источник: https://liqmed.ru/disease/bolezn-pompe/

Заболевание Помпе у взрослых и детей – симптомы, лечение

Болезнь Помпе — причины, симптомы и лечение

Это заболевание носит имя голландского патолога Иоганна Кассиануса Помпе, который в 1932 году описал ранее неизвестную патологию у 7-месячной девочки. Оно и сегодня встречается очень нечасто — его распространенность составляет всего 1 случай 40 тысяч человек1. Почему возникает болезнь Помпе, как проявляется и лечится?

Почему возникает болезнь Помпе?

Причина развития патологии — редкая мутация в гене, которая была расшифрована лишь в 1989 году2. Дефектный ген находится на парных хромосомах, аутосомах, и для передачи по наследству и мать, и отец должны быть его носителями. 

Ген, в котором происходит мутация, кодирует белок кислую мальтазу (известна также как альфа-глюкозидаза). Это фермент необходим для расщепления полисахарида гликогена до глюкозы.

При болезни Помпе возникает дефицит кислой мальтазы, из-за чего в клеточных органеллах лизосомах накапливается нерасщепленный гликоген.  Поэтому заболевание относят к лизосомным болезням накопления. Клинические проявления заболевания в основном определяются именно накоплением гликогена1,2.

Формы заболевания

Болезнь Помпе может возникать в любом возрасте. В зависимости от того, когда появились симптомы заболевания, различают несколько его форм.

Младенческая (инфантильная, ранняя) форма проявляется в первые месяцы жизни. Младенческая форма болезни характеризуется быстропрогрессирующим течением и летальным исходом от развития сердечно-легочной недостаточности или инфекций дыхательных путей обычно в течение первого года жизни3. 

Болезнь Помпе с поздним началом. Симптомы проявляются в любом возрасте старше одного года. 

Симптомы младенческой формы заболевания

О возможном развитии болезни у детей первого года жизни может свидетельствовать комплекс симптомов «вялого ребенка», который становится заметен в первые месяцы жизни. Признаки классической младенческой формы заболевания1,3:

  • мышечная слабость, которая быстро прогрессирует;
  • гипертрофия (увеличенные размеры) икроножных мышц, возникающая из-за скопления в них гликогена;
  • низкий тонус лицевых мышц;
  • выраженная кардиомегалия (увеличенное сердце) с прогрессирующей сердечно-легочной недостаточностью;
  • увеличение языка;
  • нарушения вскармливания — ребенку сложно сосать и глотать молоко или смесь из-за слабости мышц глотки, гортани и языка;
  • хронические пневмонии;
  • сильное отставание моторного развития;
  • гепатомегалия (увеличенная печень).

Лабораторно – повышение уровня КФК* и ЛДГ** в крови вследствие фрагментации миофибрилл. Более чем у половины младенцев увеличена печень. Также характерным для инфантильной формы заболевания является увеличение сердца за счет накопления гликогена в миокарде. Из-за уплотнения стенок сердца нарушается его работа — развивается кардиомиопатия, которая приводит к сердечной недостаточности3.

Симптомы болезни Помпе с поздним началом

Иная клиническая картина возникает при болезни Помпе с поздним началом. Нередко первыми признаками становятся слабость мышц конечностей и параспинальных мышц. Обычно болезнь прогрессирует медленно, часто —  на протяжении многих лет. Классические симптомы болезни Помпе с поздним началом2:

  • прогрессирующая мышечная слабость;
  • нарушение осанки — сколиоз, кифоз, лордоз; отставание лопаток;
  • плохая переносимость физических нагрузок, трудности при выполнении физических упражнений;
  • трудности при ходьбе, подъеме по лестнице, вставании с корточек, со стула;
  • боли в мышцах, спине;
  • одышка при незначительных физических нагрузках.

Лабораторно – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови до 2000 ед.

 Поскольку симптомы болезни Помпе с поздним началом могут встречаться при многих других патологиях, а также из-за низкой распространенности этого заболевания, его диагностика довольно сложна.

Чтобы ускорить процесс установки диагноза и как можно быстрее начать лечение, важно при появлении признаков болезни, в частности, прогрессирующей мышечной слабости, не откладывая, обратиться к неврологу или нервно-мышечному специалисту.

Диагностика и лечение болезни Помпе

Диагностика болезни Помпе проста4:

  • определение уровня фермента методом сухой капли крови;
  • молекулярно-генетическая диагностика, выявление генетических мутаций в случае обнаружения сниженного фермента.

Еще недавно лечение болезни Помпе ограничивалось назначением симптоматических лекарств и профилактикой осложнений. Однако сегодня существует терапия, которая позволяет влиять не на следствия заболевания, а на его причину, компенсируя наследственный дефицит кислой мальтазы. Для улучшения прогноза заболевания критически важен ранний старт ферментозаместительной терапии2.

Своевременное и непрерывное лечение заболевания позволяет замедлить прогрессирование болезни, улучшить состояние, качество жизни и прогноз2.

*КФК – креатинфосфокиназа

**ЛДГ – лактатдегидрогеназа

Справочная литература

  1. Котлукова Н. П. и др. Младенческая форма болезни Помпе: клиника, диагностика и лечение //Нервно-мышечные болезни – 2012. – № 4.
  2. Desnuelle C. Поздняя форма болезни Помпе: диагностические и терапевтические подходы //Нервно-мышечные болезни – 2012. – № 3.

     

  3. Kishnani P. S. et al. Pompe disease diagnosis and management guideline //Genetics in Medicine – 2006. – Т. 8. – № 5. – С. 267.
  4. Сухоруков В. С. и др. Диагностика болезни Помпе //Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2010. – Т. 55. – № 6.

GZEA.PD.

18.09.0435k

Источник: https://www.redkiebolezni.ru/pompe/signs-and-symptoms-1/symptoms

Поддержка здоровья
Добавить комментарий